Retatrutide

BESKRIVELSE

Retatrutid er et syntetisk peptid i klassen af multireceptor-inkretinagonister, som er udviklet til at aktivere tre beslægtede receptorer: GLP-1R, GIPR og GCGR. Disse er klasse B-G-proteinkoblede receptorer i inkretinsignalsystemet, et hormonelt netværk, der koordinerer metabolisk kommunikation mellem bugspytkirtlen, mave-tarm-kanalen, leveren og hjernen.

Forskere i EU kan købe retatrutid 20 mg fra PeptaGen Labs. Det er et forskningspeptid med høj renhed, der analyseres uafhængigt af akkrediterede laboratorier med hensyn til peptididentitet, renhed og analytisk ensartethed. Der findes analysecertifikater for hvert produktbatch, så forskere får den fulde gennemsigtighed, sporbarhed og kvalitetsdokumentation, der forventes for avancerede inkretinforbindelser og forbindelser til metabolisk forskning.

Retatrutids struktur og design

Strukturelt er retatrutid opbygget på et GIP-peptidgrundlag med målrettede substitutioner, der indfører krydsreaktivitet ved GLP-1- og glukagonreceptorerne. Flere centrale modifikationer bidrager til stoffets receptoraktivitet og farmakokinetiske profil:

• Aib² (2-aminoisosmørsyre) i position 2 øger modstandsdygtigheden over for nedbrydning med dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) og bidrager dermed til peptidets forlængede biologiske aktivitet.
• αMeLeu¹³ (α-methylleucin) i position 13 øger aktiviteten ved både GIP- og glukagonreceptorerne og bidrager samtidig til at bevare en afbalanceret multireceptoragonisme.
• Aib²⁰ (2-aminoisosmørsyre) i position 20 bidrager til peptidets farmakokinetiske egenskaber og understøtter dets aktivitet ved GIP-receptoren.
• C-terminal amidering reducerer følsomheden over for nedbrydning med carboxypeptidaser og forbedrer dermed peptidets samlede stabilitet.

Molekylet har en C20-fedtdisyre, der er konjugeret via en gamma-glutamat- og AEEA-linker til en lysinsidekæde. Det muliggør reversibel albuminbinding, som giver den lange cirkulerende halveringstid på cirka seks dage og ligger til grund for dosering én gang om ugen i det kliniske program.

Den tredje receptor er det, der adskiller retatrutid fra tirzepatid. Dobbeltagonister aktiverer GIP og GLP-1. Tilføjelsen af aktivitet ved glukagonreceptoren inddrager en signalvej, der er forbundet med energiforbrug og fedtoxidation i leveren, og giver forskere et værktøj til at undersøge metabolisk regulering på tværs af flere signalveje frem for alene appetit- og glykæmisk signalering.

Kemiske egenskaber og registeroplysninger

Kliniske data og forskningsbaggrund

Retatrutid er et af de nyeste forsøgspeptider inden for inkretinområdet og har tiltrukket sig betydelig videnskabelig interesse på grund af den særlige triple-receptormekanisme. Siden udviklingen har publicerede prækliniske og kliniske studier undersøgt stoffets farmakologi, receptorbiologi, farmakokinetik og fysiologiske virkninger, og retatrutid er dermed blevet et stadig vigtigere forskningsværktøj til undersøgelse af metabolisk og endokrin signalering.

Forskere, der ønsker at købe retatrutid, bør bemærke, at nedenstående studier udelukkende sammenfattes for at beskrive den aktuelle videnskabelige litteratur og ikke må fortolkes som dokumentation for klinisk effekt eller godkendt terapeutisk anvendelse af det forskningsmateriale, som PeptaGen Labs leverer.

Fase 2-proof-of-concept-studie (Jastreboff et al., 2023)

En af de skelsættende publikationer i forskningen i retatrutid var det randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede fase 2-studie, som blev publiceret i New England Journal of Medicine i 2023. Studiet gav den første omfattende kliniske karakterisering af retatrutid på tværs af flere dosisniveauer over en behandlingsperiode på 48 uger og gav værdifulde oplysninger om stoffets farmakokinetik, sikkerhedsprofil og biologiske aktivitet. Ved den højeste undersøgte dosis rapporterede forskerne en gennemsnitlig reduktion af kropsvægten på 24,2 %, hvilket understøttede fortsat undersøgelse af triple receptoragonisme i større kliniske programmer.

Fase 3-programmet TRIUMPH

På baggrund af disse fund gik retatrutid videre til det internationale fase 3-program TRIUMPH. Et af de første studier, der rapporterede resultater, var TRIUMPH-4, et 68-ugers randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret studie med deltagere, der havde fedme og knæartrose. Forskerne rapporterede gennemsnitlige reduktioner af kropsvægten på næsten 28 % sammen med forbedringer af flere på forhånd definerede studieendepunkter, hvilket yderligere udvidede den videnskabelige forståelse af retatrutids biologiske aktivitet. Overordnede resultater fra det centrale TRIUMPH-1-studie med 2,339 deltagere viste efterfølgende dosisafhængige biologiske responser over 80 uger med længerevarende opfølgning frem til 104 uger. Undersøgelserne præger fortsat den videnskabelige litteratur under udvikling om triple-inkretinagonister.

Retatrutid sammenlignet med tirzepatid og andre inkretinagonister

I takt med at den kliniske og mekanistiske forskning er blevet udvidet, er retatrutid ofte blevet sammenlignet med andre inkretinbaserede forbindelser, især tirzepatid og semaglutid. I modsætning til tirzepatid, der aktiverer GLP-1- og GIP-receptorerne, aktiverer retatrutid også glukagonreceptoren og er dermed den første triple-receptoragonist, som er gået videre til avanceret klinisk fase 3-forskning. Forskere sammenligner også retatrutid med semaglutid, en selektiv agonist ved GLP-1-receptoren, for bedre at forstå, hvordan multireceptoraktivering adskiller sig fra selektiv signalering gennem GLP-1-receptoren. Sammenligningerne bidrager fortsat til forskningen i inkretinbiologi og de fysiologiske konsekvenser af samtidig aktivering af flere endokrine signalveje.

Nuværende videnskabelig forståelse

Den tilgængelige evidens har etableret retatrutid som en af de mest omfattende undersøgte triple-receptoragonister under afprøvning, der i øjeblikket er under udvikling. Fase 2-programmet, de igangværende TRIUMPH-studier og en voksende mængde mekanistisk forskning har tilsammen udvidet den videnskabelige forståelse af samtidig aktivering af GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorer betydeligt.

Forskningsanvendelser

Retatrutid anvendes som et molekylært værktøj til at undersøge inkretinsignalering og de metaboliske signalveje, der styres af næringsstofresponsive hormoner. Da stoffet aktiverer tre receptorsystemer samtidig, kan forskere undersøge, hvordan koordineret signalering gennem GLP-1-, GIP- og glukagonsignalvejene påvirker intracellulære netværk og metabolisk kommunikation mellem væv.

Energiforbrug og termogenese

Glukagonreceptorarmen er det særlige forskningsmål. Aktivering af glukagonreceptoren forbindes med øget energiforbrug og mobilisering af substrater. Forsøgsarbejde undersøger, hvordan tilføjelsen af denne tredje signalvej til dobbelt inkretinagonisme påvirker basalstofskifte, lipolyse og termogen signalering i cellulære og prækliniske modeller.

Leverfedt og levermetabolisme

Aktivering af glukagonreceptoren stimulerer fedtoxidation i leveren. Studier undersøger genekspression, metabolisk enzymaktivitet og signalveje for lipidomsætning i levercellesystemer og dyremodeller, hvilket gør retatrutid til et hyppigt anvendt værktøj i forskningsmodeller for metabolisk dysfunktionsassocieret steatotisk leversygdom og steatohepatitis.

Glukosesignalering og endokrine signalveje

I isolerede Langerhanske øer og endokrine cellemodeller anvender forskere retatrutid til at vurdere second messenger-signalering, kinaseaktivering og transkriptionsresponser i insulinproducerende betaceller. Triple receptoraktivering giver en model til undersøgelse af, hvordan samtidig stimulering påvirker glukoseresponsiv endokrin signalering.

Lipidmetabolisme og fedtvævsbiologi

Adipocytkulturer og dyremodeller anvendes til at analysere, hvordan triple receptoraktivering påvirker enzymaktivitet i fedtsyreomsætningen og transkriptionsregulering af gener, der håndterer lipider.

Sammenlignende receptorfarmakologi

Retatrutids målte potenser varierer markant på tværs af de tre mål: 0,0643 nM ved GIPR, 0,775 nM ved GLP-1R og 5,79 nM ved GCGR. Denne cirka tolv gange større selektivitet for GIPR end for GLP-1R, med væsentligt lavere potens ved glukagonreceptoren, gør stoffet til et nyttigt emne i studier af signaleringsbias og krydskommunikation mellem receptorer. Sammenlignende studier med tirzepatid og semaglutid isolerer bidraget fra hver yderligere receptor.

Sådan virker retatrutid (virkningsmekanisme)

Retatrutid fungerer som en triple agonist ved GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorerne, som alle er klasse B-G-proteinkoblede receptorer, der medvirker i metabolisk signalering og næringsstofresponsiv hormonregulering.

Målbinding

Peptidgrundlaget er afledt af naturligt GIP med substitutioner, der ændrer receptoraffinitet og stabilitet. Modifikationerne gør det muligt for retatrutid at aktivere GIPR med høj potens og samtidig bevare agonistaktivitet ved GLP-1R og GCGR. Ved binding fremkalder peptidet konformationsændringer, der aktiverer de intracellulære G-proteinsignaleringsveje, som er karakteristiske for klasse B-GPCR'er. Konjugeringen med en C20-fedtdisyre muliggør reversibel albuminbinding og forlænger persistensen i forsøgssystemer.

Efterfølgende signalveje

Receptoraktivering stimulerer Gs-proteinsignalvejen, aktiverer adenylatcyklase og øger intracellulært cyklisk AMP. Forhøjet cAMP aktiverer proteinkinase A og beslægtede signalmolekyler og driver fosforyleringshændelser og transkriptionsresponser i responsive celler. Da alle tre receptorer konvergerer på overlappende second messenger-systemer, men har forskellige vævsfordelinger, kan retatrutid anvendes til at undersøge, hvordan konvergerende signalering fra særskilte receptorer integreres i én celletype.

Cellulære virkninger i forsøgsmodeller

I cellekultur- og dyremodeller er retatrutid rapporteret at modulere intracellulære niveauer af cyklisk AMP, ændre genekspression knyttet til metaboliske signalveje og ændre den metaboliske aktivitet i responsive væv. Glukagonreceptorkomponenten bidrager med virkninger på leverens glukoseproduktion og lipidoxidation, der ikke observeres med dobbeltagonister.

Retatrutid sammenlignet med beslægtede forskningsforbindelser

Retatrutid er øverst i en gradueret række af inkretinforbindelser, der adskilles efter, hvor mange receptorer de aktiverer.

Tallene for vægttab stammer fra separate kliniske studier og ikke direkte sammenligninger. Godkendelsesstatus vedrører de licenserede lægemidler. Alle forbindelser leveres af PeptaGen Labs udelukkende som forskningsreagenser.

Semaglutid udgør udgangspunktet med én receptor. Tirzepatid isolerer virkningen af at tilføje GIP. Retatrutid tilføjer glukagon oveni, hvilket er kilden til de rapporterede øgninger i energiforbrug og reduktion af leverfedt.

Kvalitet og analyser

Hvert batch analyseres med HPLC og verificeres uafhængigt gennem Janoshik-analyse med et batchspecifikt analysecertifikat. Forfalskede og generiske fælles CoA'er er udbredte på dette marked. Tredjepartsverificering på batchniveau hos et navngivet laboratorium er den eneste pålidelige kontrol.

Lovgivningsmæssige og juridiske oplysninger

Alle produkter, som PeptaGen Labs leverer, er udelukkende beregnet til forskning og udvikling. Materialerne leveres til laboratorieundersøgelser og er ikke beregnet til anvendelse hos mennesker eller dyr.

Dette produkt er ikke et lægemiddel, en fødevare, et kosttilskud, medicinsk udstyr eller et kosmetisk produkt. Retatrutid er ikke godkendt som lægemiddel af Det Europæiske Lægemiddelagentur, USA's Food and Drug Administration eller nogen anden national tilsynsmyndighed. Alle udsagn om forbindelsen stammer fra publiceret videnskabelig forskning og er ikke vurderet af nogen tilsynsmyndighed. Materialerne er ikke beregnet til at diagnosticere, behandle, helbrede eller forebygge sygdom.

Materialerne må kun håndteres af kvalificerede fagpersoner, der er uddannet i laboratorieforskningsprocedurer. Indføring af dette produkt i mennesker eller dyr er forbudt og kan være i strid med gældende love og regler. Køberen er ansvarlig for at sikre, at enhver anvendelse, opbevaring, håndtering og bortskaffelse overholder gældende nationale og lokale regler. Reglerne for køb og import af forskningskemikalier varierer fra land til land.

LABORATORIEREAGENS, KUN TIL FORSKNINGSFORMÅL. Ikke et lægemiddel eller en fødevare. Ikke til human indtagelse.

Kilder og referencer

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH clinical programme: rationale and design. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10,3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, Tirzepatide, and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10,1007/s12020–024-03998–8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

Ofte stillede spørgsmål

Hvad er retatrutid?

Retatrutid (LY3437943), også kendt som GLP-3 eller Triple-G, er et syntetisk peptid af den første type i sin klasse, som samtidig aktiverer GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorerne. Denne særlige triple-receptormekanisme har gjort retatrutid til et af de mest omfattende undersøgte inkretinpeptider under afprøvning inden for metabolisk forskning. PeptaGen Labs leverer udelukkende retatrutid til laboratorieforskning og -udvikling og ikke til human eller veterinær anvendelse.

Hvorfor kaldes retatrutid GLP-3 eller Triple-G?

Navnene GLP-3 og Triple-G er betegnelser på forskningsmarkedet, der afspejler retatrutids aktivitet ved tre hormonreceptorer frem for de to, som tirzepatid er målrettet mod. De henviser til den samme forbindelse under afprøvning, LY3437943, der er udviklet af Eli Lilly. PubChem anerkender også Triple-G som et synonym for retatrutid.

Hvor kan jeg købe retatrutid online?

Forskere i Europa kan købe retatrutid online fra PeptaGen Labs i lyofiliserede hætteglas på 10 mg, 20 mg og 30 mg. Hvert batch gennemgår uafhængig analytisk tredjepartsanalyse og leveres med et batchspecifikt analysecertifikat (CoA), som giver den gennemsigtighed, sporbarhed og kvalitetsdokumentation, der forventes ved laboratorieforskning.

Hvilke hætteglasstørrelser leveres retatrutid i?

PeptaGen Labs leverer retatrutid i lyofiliserede hætteglas på 10 mg, 20 mg og 30 mg for at imødekomme forskellige forskningsbehov. På det bredere forskningsmarked findes retatrutid i forskellige styrker, men koncentrationer og produktkvalitet kan variere mellem leverandører. Forskere bør altid kontrollere den leverede mængde mod det medfølgende batchspecifikke analysecertifikat.

Hvad adskiller retatrutid fra tirzepatid?

Selv om begge peptider tilhører inkretinklassen, adskiller de sig i receptorselektivitet. Tirzepatid er en dobbeltagonist, der aktiverer GLP-1- og GIP-receptorerne, mens retatrutid er en triple agonist, som også aktiverer glukagonreceptoren (GCGR). Denne yderligere receptoraktivitet har gjort retatrutid til et vigtigt forskningsværktøj til at undersøge de biologiske virkninger af samtidig aktivering af GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorerne og sammenligne triple agonisme med dobbelt inkretinsignalering.

Hvordan er retatrutid sammenlignet med semaglutid?

Semaglutid er en selektiv agonist ved GLP-1-receptoren, mens retatrutid samtidig aktiverer GLP-1-, GIP- og glukagonreceptorerne. Forskere sammenligner ofte disse peptider for at undersøge forskelle mellem selektiv aktivering af GLP-1-receptoren og multireceptor-inkretinsignalering. Semaglutid er fortsat en vigtig referenceforbindelse i GLP-1-receptorbiologi, mens retatrutid har udvidet forskningen til triple receptoragonisme og integreret endokrin signalering.

Hvad har publicerede kliniske studier rapporteret om retatrutid?

Publicerede kliniske fase 2- og fase 3-studier har etableret retatrutid som en af de mest omfattende undersøgte triple-receptoragonister under afprøvning. Fase 2-studiet, der blev publiceret i New England Journal of Medicine, rapporterede gennemsnitlige reduktioner af kropsvægten på op til 24,2 % efter 48 uger, mens overordnede resultater fra fase 3-programmet TRIUMPH-1 rapporterede gennemsnitlige reduktioner på op til 25,0 % efter 80 uger med længerevarende data, der nåede 30,3 % hos deltagere med svær fedme. Fundene præsenteres udelukkende for at sammenfatte den publicerede videnskabelige litteratur og må ikke fortolkes som dokumentation for godkendt terapeutisk anvendelse eller som en forudsigelse af individuelle resultater.

Er retatrutid lovligt, og kræves der recept?

Retatrutid er fortsat under afprøvning og er ikke godkendt som lægemiddel i større jurisdiktioner. PeptaGen Labs leverer udelukkende retatrutid som forskningsreagens til laboratorieforskning og -udvikling, ikke som lægemiddel. Da stoffet ikke leveres som et lægemiddel, gælder receptkrav ikke på samme måde som for godkendte lægemidler. Forskere er ansvarlige for at sikre, at køb, import, besiddelse og anvendelse af forskningsforbindelser overholder love og regler i deres eget land.

Er retatrutid forbudt i sport?

Ja. Retatrutid falder inden for kategorier af stoffer, som er forbudt af World Anti-Doping Agency (WADA). Som en metabolisk modulator under afprøvning må stoffet ikke anvendes af idrætsudøvere, der er omfattet af antidopingregler.

Hvordan skal retatrutid rekonstitueres og opbevares?

Retatrutid leveres som et lyofiliseret peptid og rekonstitueres typisk med sterilt eller bakteriostatisk vand, der langsomt tilsættes langs hætteglassets indvendige væg. Opløsningen bør opløses naturligt uden kraftig omrystning eller vortexblanding. Lyofiliserede hætteglas bør opbevares ved −-20 °C eller derunder og beskyttes mod lys og fugt. Efter rekonstituering bør opløsninger generelt opbevares i køleskab ved 2–8 °C, mens gentagne fryse-/optøningscyklusser minimeres for at bidrage til at bevare peptidets stabilitet.

Er retatrutid fra PeptaGen Labs tredjepartsanalyseret?

Ja. Hvert batch af retatrutid, som PeptaGen Labs leverer, gennemgår uafhængig analytisk tredjepartsanalyse og ledsages af et batchspecifikt analysecertifikat. Analyserne omfatter teknikker som HPLC til verificering af renhed og kvalitet, så forskere selv kan gennemgå identitet, renhed og analytisk ensartethed for det præcise leverede batch.

Sender I retatrutid i hele Europa?

Ja. PeptaGen Labs sender retatrutid i hele Europa i diskret emballage med sporbar levering. Oplysninger om leveringslande, forventede leveringstider og tilgængelige leveringsmuligheder findes på siden med leveringsoplysninger.